Angeborene generalisierte Lipodystrophie

Angeborene generalisierte Lipodystrophie

Die kongenitale generalisierte Lipodystrophie ist eine Gruppe heterogener Erbkrankheiten, die die Stoffwechselstörung im Fettgewebe bis zur vollständigen Atrophie zusammenfassen. Symptome dieser Erkrankung sind das Verschwinden der subkutanen Fettschicht auf dem größten Teil des Körpers, schwarze Akanthose der Hautfalten, Diabetes mellitus. Einige Formen werden auch von einem anderen Grad von Oligophrenie begleitet, eine Verletzung der Herz-, Leber- und Skelettmuskulatur. Die Diagnostik der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie erfolgt anhand von Untersuchungsdaten, Familienanamnese, Labortests sowie Methoden der genetischen Diagnostik. Es gibt keine spezifische Behandlung, Diät-Therapie und symptomatische Therapie verwendet werden.

Angeborene generalisierte Lipodystrophie

Angeborene generalisierte Lipodystrophie
Angeborene generalisierte Lipodystrophie (Berardinelli-Seip-Syndrom) — mehrere genetische Erkrankungen, bei denen eine Fettgewebsatrophie mit der Entwicklung einiger Begleiterscheinungen auftritt. Fast zeitgleich wurde es vom brasilianischen Arzt-Endokrinologen U. Berardinelli und dem norwegischen Kinderarzt M. Seip beschrieben. Manchmal finden Sie einen anderen Namen für angeborene generalisierte Lipodystrophie — Seip-Lawrence-Syndrom. Diese Erkrankung ist relativ selten, das Vorkommen beträgt etwa 1:10 000 000. Die angeborene generalisierte Lipodystrophie mit gleicher Häufigkeit befällt sowohl Jungen als auch Mädchen und wird in den ersten Lebensmonaten des Kindes nachgewiesen. Die Daten zur Letalität variieren stark, was offensichtlich auf die Variabilität der Begleiterkrankungen zurückzuführen ist.

Ursachen der angeborenen generalisierten Lipodystrophie

Im Allgemeinen werden die Ursachen für die Entwicklung der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie auf eine Störung des Stoffwechsels im Fettgewebe (hauptsächlich im Unterhautgewebe) zurückgeführt, die durch genetische Mutationen verursacht wird. Als Folge davon kommt es zu einer Atrophie des größten Fettdepots im Körper, was wiederum den gesamten Fettstoffwechsel stört; und da der Stoffwechsel ein ausgewogenes System ist, beeinflussen die Störungen auch den Stoffwechsel von Kohlenhydraten und Proteinen. Bei der angeborenen generalisierten Lipodystrophie haben Patienten Schwierigkeiten, Lipide zu assimilieren, so dass ihr Blutspiegel und die Belastung der Organe, die an ihrem Stoffwechsel beteiligt sind, zunehmen. In erster Linie, diese Leber, gibt es auch eine abnorme Ansammlung von Fett in anderen Organen — Nieren, Herzmuskel, Skelettmuskeln, was zu einem Zusammenbruch ihrer Funktionen führt.

Angeborene generali Lipodystrophie Typ 1 AGPAT2 verursacht durch eine Mutation eines Gens auf Chromosom 9. Es kodiert für ein bestimmtes Protein Enzym 1-Acylglycerin-3-phosphat-Acyltransferase O 2 verantwortlich für einen wichtigen Schritt in der Fettstoffwechsel (Phospholipide Phosphorylierung und beginnen Bildung). Verringerung der Enzymaktivität als Folge eines fehlerhaften Genstruktur AGPAT2 führt zur Disruption von lipidAssimilations subkutanen Fettgewebe, aber auch dies macht die Membran von Adipozyten instabil, da von Phospholipiden Mangel. Als Ergebnis all deren entwickelt Atrophie des Fettgewebes ist eine Erhöhung der Menge an Triglyceriden im Blut, es in anderen Organen, gestörter Kohlenhydratstoffwechsel mit der Entwicklung von Typ-2-Diabetes Ablagerung von Lipiden ist. Dies ist das Krankheitsbild des angeborenen generali Lipodystrophie.

Form der Erkrankung Typ 2 wird durch Mutationen BSCL2, verursacht wird, die auf dem 11. Chromosom befindet. Es kodiert für ein Protein namens seypin, so dass der Mechanismus der angeborenen verallgemeinert Lipodystrophie ist in diesem Fall ganz anders. Seypin Steuerung der Entwicklung und Differenzierung von Adipozyten, so Defekte in ihrer Struktur, BSCL2 aufgrund einer Mutation, zu einer Verletzung dieser Prozesse führen. Aus diesem Grund ist die Bildung von subkutanem Fett in den frühesten Stadien der Entwicklung schwierig. Angeborene generali Lipodystrophie Typ 3 CAV1 durch eine Mutation eines Gens verursacht lokalisiert auf dem Chromosom 7 Minuten. Sein Expressionsprodukt ein Protein ist, Caveolin-1, eine aktive Rolle bei der Bildung von Caveolae spielt — Membranstrukturen in Form von Einstülpungen und Bläschen, die sich auf eine Vielzahl von Rezeptoren und Enzymen enthalten. Caveolae beteiligen sich an der Absorption von Lipiden, der Bildung von intrazellulären Lipidtröpfchen und interzellulären Bindungen zwischen Adipozyten. Verletzung der Struktur von Caveolin-1 führt zu der Schwierigkeit all dieser Prozesse und der Entwicklung der angeborenen generalisierten Lipodystrophie.

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Angeborene generali Lipodystrophie Typ 4 PTRF durch eine Mutation eines Gens verursacht wird sich auf dem Chromosom 17. Das Produkt dieses Gens, das namensgebende Protein (Polymerase und transcript Freisetzungsfaktor), ist einer der Faktoren, der Translationstermination die Bildung einer Reihe von anderen Proteinen zu steuern, insbesondere Komponenten von Caveolae (Proteine ​​Caveolin 1 und 3), so dass der Mechanismus Störungen in dieser Form Pathologie ähnlich zu Disease 3. Typ. Ein Merkmal von Mutationen des Gens PTRF ist die Tatsache, dass sie Adipozyten nicht nur leiden, sondern auch Skelettmuskelzellen und Myokard, so diese Form der Erkrankung oft von anderen Muskelerkrankungen begleitet.

Klassifikation der angeborenen generalisierten Lipodystrophie

Alle Formen der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie sind autosomal-rezessive Erbkrankheiten, nur genetische und molekulare Mechanismen zur Entwicklung von Störungen unterscheiden sich. Es gibt leichte Unterschiede im symptomatischen Bild der Pathologie, aber sie sind zu abgenutzt und instabil, um die klinischen Formen des Berardinelli-Seip-Syndroms zuverlässig zu trennen. Daher bleibt die genetische Klassifikation bis heute die einzig wahre und genaue, nach der vier Haupttypen dieser Krankheit unterschieden werden:

Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 1 — wird durch eine Mutation des AGPAT2-Gens auf dem 9. Chromosom verursacht. Dies führt zu einem Defekt in der Struktur des Enzyms 1-Acylglycerin-3-phosphat-O-Acyltransferase 2 Adipocyten, welches die Ursache der Krankheit ist.

Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 2 — wird durch eine Mutation des BSCL2-Gens auf dem 11. Chromosom verursacht. Als Folge treten Defekte in der Struktur des Proteins Seipin auf, die für die Prozesse der Differenzierung von Adipozyten und die Entwicklung von Fettgewebe verantwortlich sind.

Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 3 — Ursache dieser Pathologie ist die Mutation des CAV1-Gens. Es befindet sich auf dem 7. Chromosom und kodiert für das Protein Caveolin-1, das für die Bildung von speziellen Formationen auf der Oberfläche von Adipozyten verantwortlich ist — Caveol. Eine Verletzung ihrer Struktur führt zu einer Störung der metabolischen Aktivität des Fettgewebes, nicht nur im Unterhautgewebe, sondern auch im Knochenmark, was Folgen für das Hämopoiesesystem haben kann.

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Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 4 — wird durch eine Mutation des PTRF-Gens verursacht, dessen Produkt einer der Proteinregulatoren der Translation ist. Dieses Gen befindet sich auf dem 17. Chromosom und kontrolliert über das Protein die Synthese mehrerer anderer Proteine ​​- einschließlich der Caveoline 1 und 3.

Symptome einer angeborenen generalisierten Lipodystrophie

Das charakteristischste und offensichtlichste Symptom der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie ist die fast vollständige Atrophie des subkutanen Fettgewebes, wodurch die darunter liegenden Strukturen klar konturiert sind. Bestimmen Sie die Krankheit kann ein Kinderarzt unmittelbar nach der Geburt eines Kindes oder in den ersten Monaten seines Lebens. In Zukunft werden neben der Ausdünnung der subkutanen Fettschicht Appetit, schnelles Wachstum, größere relative Größen der Füße, Hände, Unterkiefer an den Symptomen festgemacht, in manchen Fällen werden auch lockige, dunkle Haare beobachtet. Nach der Pubertätsperiode wird oft die größere Größe der Genitalien (Penis bei Jungen und Klitoris bei Mädchen) festgestellt. Trotz der Abwesenheit von Fett,

Geistige Retardierung von einem unbedeutenden Grad ist ein unbeständiges Symptom der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie, am häufigsten wird es in der 2. Art der Krankheit beobachtet. Auf der Haut im Nacken und in den Achseln findet sich eine schwarze Akanthose. Symptome aus der Leber — Schmerzen im rechten oberen Quadranten, gelegentlich Gelbsucht — sind ein Zeichen der Progression der Pathologie und erfordern eine symptomatische Therapie. Darüber hinaus kann es Manifestationen von Nierenschäden geben — erhöhte Diurese, Rückenschmerzen, bis zur Entwicklung von chronischem Nierenversagen. Frauen können ein Viril-Syndrom mit Menstruation, Hirsutismus, Akne und Unfruchtbarkeit entwickeln.

Kardiovaskuläre Erkrankungen bei angeborener generalisierter Lipodystrophie verschiedener Typen sind nicht unterschiedlich ausgeprägt. Fast immer gibt es Symptome einer arteriellen Hypertonie (Kopfschmerzen, Herzschmerzen, Herzrhythmusstörungen), die sowohl durch Myokardschäden als auch durch Nierenerkrankungen verursacht sein können. Die vierte Art von Krankheit ist durch die häufigste Entwicklung einer schweren Kardiomyopathie mit der Bildung von Herzversagen gekennzeichnet. In einer solchen Situation können Patienten mit angeborener generalisierter Lipodystrophie aufgrund eines plötzlichen Herztodes ein tödliches Ergebnis erleiden. Manchmal ist eine Vielzahl von Arrhythmien möglich, die auch durch Kardiomyopathie verursacht werden.

Diagnose der angeborenen generalisierten Lipodystrophie

Die Diagnose der angeborenen generalisierten Lipodystrophie wird am häufigsten von einem Kinderarzt durchgeführt, da die Symptome der Krankheit bei der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten eines Kindes zu sehen sind. Die wichtigsten diagnostischen Methoden sind körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen von Blut und Urin, die Untersuchung der Ahnengeschichte eines Patienten und genetische Tests. Bei der Untersuchung zeigt sich eine fast vollständige Abwesenheit von subkutanem Fett auf der gesamten Körperoberfläche, ausgedrückte Muskelkonturen, die in den meisten Fällen ausreichend entwickelt sind. Das charakteristische Erscheinungsbild des Patienten ist ein dünnes «skelettiertes» Gesicht vor dem Hintergrund einer entwickelten Figur, spürbare subkutane Venen, lockiges dunkles Haar, vergrößerte Größe der Füße und Hände (Akromegalie), Bereiche der schwarzen Akanthose im Bereich der Hautfalten.

Die Palpation bei kongenitaler generalisierter Lipodystrophie kann eine Zunahme der Leber und manchmal der Milz zeigen, was durch Ultraschall bestätigt wird. In schweren Fällen entwickelt Zirrhose mit seinen charakteristischen Manifestationen — Gelbsucht, Aszites, Ödeme. Der biochemische Bluttest zeigt Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie, erhöhten Insulinspiegel, Glukosetoleranztest zeigt eine starke Abnahme der Kohlenhydratabsorption durch Gewebe. Außerdem wird ein allgemeiner Anstieg der Lipidspiegel (Hyperlipidämie) im Blut festgestellt, hauptsächlich aufgrund der Fraktion von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (VLDL). Wenn der Glucosespiegel 10 mmol / l übersteigt, sind Glukosurie und Diurese mit den Manifestationen der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie assoziiert. Untersuchung der Nieren einschließlich Ultraschall,

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Die Studie des kardiovaskulären Systems mit kongenitaler generalisierter Lipodystrophie umfasst Elektrokardiographie, Echokardiographie, Blutdruckmessung. In einigen Fällen gibt es eine Zunahme der Herzgröße (Kardiomegalie), die im Laufe der Zeit durch dilatative Kardiomyopathie mit der Entwicklung von Herzinsuffizienz ersetzt werden kann. Die Vergrößerung wirkt sich gleichmäßig auf alle Teile des Myokards aus, was bei der Ultraschalluntersuchung des Herzens gut zu sehen ist, die Ausdehnung des QRS-Komplexes und die Verletzung der Myokardrepolarisation werden am EKG bestimmt. Angeborene generalisierte Lipodystrophie kann auch durch Arrhythmien verschiedener Art manifestiert werden, plötzlicher Herztod ist möglich. Arterieller Druck ist in der Regel erhöht, dies kann auf Myokardschäden oder Nierenerkrankungen zurückzuführen sein.

Bei der Untersuchung der Erbgeschichte des Patienten ist es möglich, Fälle von angeborener generalisierter Lipodystrophie bei seinen Verwandten zu identifizieren und den autosomal-rezessiven Charakter der Erbschaft zu bestimmen. Die genetische Diagnose durch einen Genetiker basiert auf der direkten Sequenzierung von Sequenzen krankheitsassoziierter Gene (AGPAT2, BSCL2, CAV1 und PTRF), um Mutationen nachzuweisen. Die Differentialdiagnose der kongenitalen generalisierten Lipodystrophie sollte mit erworbenen Varianten dieser Erkrankung, Anorexie, Ithenko-Cushing-Krankheit und Thyreotoxikose durchgeführt werden.

Behandlung, Prognose und Prävention

Eine spezifische Behandlung dieses Zustands existiert nicht, nur symptomatische Therapie ist möglich, Manifestationen der Krankheit zu reduzieren und die Entwicklung von Komplikationen zu verhindern. Zur Entlastung des Körpers bei angeborener generalisierter Lipodystrophie wird eine spezielle Diät mit reduziertem Fettgehalt entwickelt, die der Patient lebenslang einhalten muss. Herkömmliche Lipidsenker (zum Beispiel Atorvastatin) sind bei dieser Erkrankung in einigen Fällen unwirksam. Auch bei der Therapie dieses Zustandes werden Hepatoprotektoren, blutzuckersenkende Mittel (Meglitinide, Biguanide), Antiarrhythmika eingesetzt — wenn es Hinweise gibt. Bei geistiger Behinderung müssen Sie mit einem Psychologen arbeiten und mit einem Kind an einem speziellen Programm arbeiten.

Die Prognose der Erkrankung ist oft vage und hängt weitgehend von der Beteiligung des Herzens, der Leber und der Nieren im pathologischen Prozess ab. In schweren Fällen können sich Herzinsuffizienz (einschließlich plötzlichen Herztod), Leberzirrhose und chronisches Nierenversagen entwickeln. Diabetische Störungen sind ebenfalls möglich — eine Verringerung der Mikrozirkulation in den Gliedmaßen, Netzhaut des Auges, längere Heilung von Wunden. Bei Frauen sind in manchen Fällen die Eierstöcke betroffen (zum Beispiel Polyzystose), was zu Unfruchtbarkeit führt. Bei vernachlässigbaren Verletzungen der oben genannten Organe ist die Lebensprognose meist günstig.